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Report | Published on Nov. 20, 2025

N6-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物中最常见、最丰富的RNA修饰之一，在基因表达调控中发挥着关键作用。METTL3是m⁶A甲基转移酶复合物中负责酶催化活性的主要组分，近年来，越来越多的研究发现Mettl3会影响转座子（transposable elements, TEs）和二细胞期（2C）基因的表达，但不同研究间的结论并不完全一致。此前多项研究揭示m⁶A修饰通过YTHDC1-SETDB1复合体在相应基因位点进行组蛋白H3K9me3修饰，从而调控小鼠胚胎干细胞（mESCs）中TEs沉默的新机制，在mESCs中敲除Mettl3或Ythdc1都会激活TE RNA的表达，包括LINEs和IAP等转座子。然而，另一项研究则报道mESCs中Mettl3 缺失会导致IAP mRNA水平上调，但LINEs的转录本呈下降趋势。

对此，中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯团队在Cell Regeneration上发表了研究简报，题为“The Role of METTL3 in Transposable Elements Regulation and 2C-like Program Induction in Mouse Embryonic Stem Cell”。研究团队认为，不同研究之间结论不一致，可能与培养条件差异和Mettl3 敲除mESCs细胞系异质性等因素有关。为此，团队采用严格的细胞系功能验证策略，比较了多种不同培养基下Mettl3 敲除mESCs细胞系，系统分析了METTL3在转座子调控中的作用。

结果显示，mESC中敲除Mettl3后会以m⁶A酶活性依赖的方式，显著上调大量转座子（包括LINEs和IAP等）和2C基因的表达，这一现象在不同培养条件下均可重现。同时，通过DRB-TT-seq分析新生的TE RNA表达，发现Mettl3 敲除后TE RNA新生转录本显著增加，说明其上调主要源于转录激活，而非RNA稳定性变化。此外，研究团队进行胚胎嵌合实验，发现缺失METTL3的mESCs在囊胚阶段有助于滋养外胚层谱系的形成。这些研究发现进一步揭示了METTL3介导的m⁶A修饰在调控转座子转录和激活2C程序中的关键作用。

重点提要

为了探究不同培养条件下Mettl3 敲除对TE和2C基因表达的影响，研究团队构建了Mettl3敲除（KO）的小鼠胚胎干细胞系，并通过检测蛋白水平和m⁶A修饰水平，对细胞系进行了严格的功能验证。结果显示，在不同培养条件下（含血清LIF、无血清2i/LIF等），Mettl3 KO均导致LINE1、IAP等转座子RNA和2C基因表达显著上调。进一步的过表达回复实验表明，只有野生型METTL3能够恢复TE RNA和2C基因的表达至正常水平，而催化活性缺失突变体（DPPW→APPA）或截短体均无法起到相同作用，这一结果说明该METTL3对转座子和2C基因的调控依赖于其m⁶A甲基转移酶活性。即，在小鼠胚胎干细胞中敲除Mettl3 后，其将以m⁶A酶活性依赖的方式，广泛上调转座子和2C基因的表达，且这一效应不受培养条件影响。

关于m⁶A缺失导致TE RNA表达上调的机制，早期研究认为m⁶A修饰通过影响RNA稳定性，促进携带m⁶A的TE RNA降解。然而，后续研究发现，m⁶A阅读器蛋白YTHDC1可识别并结合m⁶A修饰的TE RNA（如LINE1、IAP、ERVK），并招募染色质修饰酶SETDB1在相应基因位点进行组蛋白H3K9me3修饰，从而介导TEs的转录沉默。在这种情况下，m⁶A缺失会减少TE位点上的H3K9me3修饰，进而促进转座子的转录激活。为进一步探究m⁶A缺失引起TE RNA上调的机制，研究团队开展了DRB-TT-seq分析，结果显示Mettl3 敲除后TE RNA新生转录本显著增加，表明其上调主要源于转录激活，而非RNA稳定性改变。

DRB-TT-seq分析Mettl3 KO后转座子新生转录本表达量

为了进一步验证METTL3缺失是否会激活2C程序，研究团队进一步开展了体内功能实验。研究团队构建了可诱导降解METTL3蛋白的细胞系（Mettl3-KI-HA-FKBP mESCs），并在确保蛋白水平与m⁶A修饰显著下降的前提下，将该细胞系用于胚胎嵌合实验。结果显示，METTL3降解后的mESCs可显著促进囊胚期滋养外胚层（CDX2阳性）细胞的形成，表明METTL3缺失使mESCs呈现2C程序被激活的特征。

总体而言，本研究强调了METTL3 依赖的m⁶A甲基化在调控转座子转录和激活2C程序中的关键作用。这一发现不仅深化了我们对m⁶A在早期胚胎发育中作用的理解，也为研究细胞重编程和多能性调控机制提供了新视角。

–– END ––

Cite this article：

Chen, X., Chen, B., Zhao, Y. et al. The role of METTL3 in transposable elements regulation and 2C-like program induction in mouse embryonic stem cell. Cell Regen 14, 47 (2025). https://doi.org/10.1186/s13619-025-00262-w

主要通讯作者

陈捷凯，博士、博士生导师，现任中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员。长期从事细胞谱系、细胞命运调控以及表观遗传学等研究，目前致力于利用干细胞模型解析细胞命运决定的表观遗传调控机制，结合多组学大数据与计算生物学揭示关键机理并开发新算法与工具。

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2019年，Cell Regeneration （中文名《细胞再生（英文）》）经过了编辑队伍和期刊方向调整等大动作后，再度出现在学界同仁的视线中。该杂志是中国细胞生物学学会的官方出版物，采取开放获取OA的出版模式，在学会支持下目前不向作者收取发表费用APC；致力于搭建干细胞与再生医学研究的学术交流平台，促进再生医学从基础到临床转化应用。期刊文章目前已被Elsevier Scopus、Embase，PubMed Central，DOAJ，以及ESCI等数据库收录。

原标题：《【前沿进展】Cell Regen | METTL3介导的m⁶A修饰在转座子调控与2C程序激活中的关键作用》